Volume 25 · Issue 6 · June 2024 www.thelancet.com/oncology Perspectives Current regulatory status in China of drugs withdrawn from the US FDA accelerated pathway See page 703 Articles Effect of Project Orbis participation by the Swiss regulator See page 770 Series Theranostics See pages e236, e250, e260, and e270
W MIEJSCOWO ZAAWANSOWANYM LUB PRZERZUTOWYM RAKU UROTELIALNYM Z LEKIEM PADCEV™ W PORÓWNANIU ZE STANDARDOWĄ CHEMIOTERAPIĄ WYBRANĄ ZGODNIE Z DECYZJĄ BADACZA Padcev to innowacyjne leczenie ukierunkowane na nektynę-4, wydłużające mOS do 12,9 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę i inhibitor receptora PD-1 lub PD-L1 w porównaniu ze standardową chemioterapią wybraną przez badacza (mOS, 12,9 vs 9 miesięcy; HR=0,70,) 95% CI: 0,56–0,89; p=0,001).1,2 WYBIERZ KURS NA DLUZSZE ZYCIE WSKAZANIA PADCEV jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki.1 CI – przedział ufności; HR – współczynnik ryzyka; mOS – mediana przeżycia całkowitego; PD-1 – inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 ; PD-L1 – inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 Referencje: 1. Charakterystyka produktu leczniczego Padcev. 2. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotinin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125–1135. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023 Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 20 mg i 30 mg enfortumab wedotyny
Informacja o leku Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Nazwa produktu leczniczego: Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Skład jakościowy i ilościowy: Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 20 mg) albo 30 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 30 mg). Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łacznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ChPL. Postać farmaceutyczna: Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Wskazania do stosowania: Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1 ChPL). Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4 ChPL). Dawkowanie: Zalecana dawka enfortumabu wedotyny wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28‑dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 1): Stopień zmniejszenia dawki Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. do 125 mg Pierwsze zmniejszenie dawki 1,0 mg/kg mc. do 100 mg Drugie zmniejszenie dawki 0,75 mg/kg mc. do 75 mg Trzecie zmniejszenie dawki 0,5 mg/kg mc. do 50 mg Modyfikacje dawki: Informacja o przerwaniu, zmniejszeniu i odstawieniu dawki u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 2): Działanie niepożądane Nasilenie* Modyfikacja dawki* Reakcje skórne Podejrzewany zespół Stevensa‑Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksycznorozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmiany pęcherzowe Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną. Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3. Zakończyć leczenie Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną · Wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Hiperglikemia Glikemia >13,9 mmol/l (>250 mg/dl) · Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) · Wznowić leczenie w tej samej dawce Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) Stopień 2. Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie Neuropatia obwodowa Stopień 2. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce · W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu. Specjalne grupy pacjentów: Osoby starsze - Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie oceniano go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2 ChPL). Dzieci i młodzież: Enfortumab wedotyny nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania: Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.ChPL. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ChPL. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Identyfikowalność: W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu; Reakcje skórne: Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny‑4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów; Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej (patrz punkt 4.8 ChPL). U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4). Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4. lub nawracających ciężkich reakcji skórnych. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2 ChPL); Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Hiperglikemia: Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m2). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2 ChPL); Neuropatia obwodowa: Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Zaburzenia oka: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8 ChPL). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu. Wynaczynienie w miejscu podania wlewu: W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja: Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3 ChPL). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (48,8%), zmęczenie (46,8%), zmniejszony apetyt (44,9%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,7%), biegunka (37,6%), nudności (36%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (29,9%), niedokrwistość (26,5%), zmniejszenie masy ciała (23,4%), wysypka plamisto‑grudkowa (22,9%), suchość skóry (21,6%), wymioty (18,4%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,3%), hiperglikemia, (13,1%), zespół suchego oka (12,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%) i wysypka (10,4%).Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były biegunka (2%) i hiperglikemia (2%). Dziewięć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 44% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (15%), zmęczenie (7%), wysypka plamistogrudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4%), niedokrwistość (3%), biegunka (3%) i hiperglikemia (3%). Trzydzieści pięć procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10%), zmęczenie (5%), wysypka plamisto-grudkowa (4%) i zmniejszony apetyt (2%). Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 680 pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy w badaniach klinicznych otrzymali dawkę 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu (patrz tabela 3). Mediana czasu narażenia pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 0,3 do 34,8 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tym punkcie według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: niedokrwistość; Nieznana1: neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: Hiperglikemia, zmniejszony apetyt; Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku; Często: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni; Niezbyt często: Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia; Zaburzenia oka: Bardzo często: Zespół suchego oka; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nieinfekcyjne zapalenie płuc; Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc; Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto‑grudkowa, suchość skóry; Często: wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa; Niezbyt często: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto-pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią; Nieznana1: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa‑Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: zmęczenie; Często: Wynaczynienie w miejscu wlewu; Badania diagnostyczne: Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała; 1Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych: Immunogenność: Łącznie 590 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc.; 15 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 575), łącznie 16 (2,8%) było później dodatnich (13 przejściowo i 3 trwale). Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne: W badaniach klinicznych reakcje skórne wystąpiły u 55% (375) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 13% (85) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto‑grudkową, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,62 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4 miesiąca). Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 3,8% (26) pacjentów. W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne u 75% objawy ustąpiły całkowicie, a u 14% uzyskano częściową poprawę (patrz punkt 4.4 ChPL). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: W badaniach klinicznych nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 15 (2,2%), a ILD u 2 (0,3%) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3.–4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub ILD. Nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny odpowiednio u 0,1% i 0,3% pacjentów. Nie było zgonów z powodu ILD ani nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc dowolnego stopnia lub ILD wynosiła 3,6 miesiąca (zakres od 0,8 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,2 do 27,5 miesiąca). Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD, u 6 (35,3%) objawy ustąpiły. Hiperglikemia: W badaniach klinicznych hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 14% (98) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/ kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,2% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopień 3.–4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,3). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny u 61% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 19% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Neuropatia obwodowa: W badaniach klinicznych neuropatia obwodowa wystąpiła u 52% (352) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Cztery procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3.–4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 15,8). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny, u 19% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 39% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Zaburzenia oka: W badaniach klinicznych 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,3% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 19,1 miesiąca) (patrz punkt 4.4 ChPL). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: +48 22 4921 301, faks: +48 22 4921 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Podmiot odpowiedzialny: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Holandia. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu: EU/1/21/1615/001-002 - wydane przez Komisję Europejską. Kategoria dostępności: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania - Rpz. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023
XXVII Kongres Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej www.kongres.ptok.pl Gdańsk, 29–31 sierpnia 2024 roku Polska Filharmonia Bałtycka im. Fryderyka Chopina ul. Ołowianka 1 Przewodniczący Komitetu Naukowego prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski SZCZEGÓŁY PATRONAT MEDIALNY onkoedu Serwis dla lekarzy onkologów PARTNER Konferencja jest skierowana tylko do osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi — podstawa prawna: ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (t.j. Dz.U. z 2020 r. poz. 944).
The Lancet is a trade mark of Elsevier Limited. For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Information for Authors See www.thelancet.com/authors/oncology/ authorinfo for guidelines for authors. Ombudsperson Sally Marshall (c/o The Lancet or ombudsperson@lancet.com) The Lancet Oncology 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK T +44 (0) 20 7424 4950 F +44 (0) 18 6585 3017 The Lancet—New York 230 Park Avenue, Suite 800, New York, NY 10169, USA T +1 212 633 3810 F +1 212 633 3853 The Lancet—Beijing Unit 1–6, 7F, Tower W1, Oriental Plaza, Beijing 100738, China T + 86 10 85208872 F + 86 10 85189297 www.thelancet.com/oncology Editor/Publishing Director David Collingridge Deputy Editor Allison Landman Senior Editors Katherine Gourd Cheryl Lai Smriti Patodia Cheryl Reeves Managing Editors Lucy Banham Hannah Jones Senior Deputy Managing Editors Tim Dehnel Helen Penny Laura Pryce Deputy Managing Editors Ashley Cooper Kayleigh Hook Gabriella Merry Senior Assistant Editors Asma’a Adjerid, Stephanie Becker, Jonathan Blott, Jenna Bolingbroke, Rachel Bone, Priya Chudasama, Poppy Craig, Jessica Dwyer, Sarah Farley, Mariam Faruqi, Carrie Fielden, Harsimran Flora, Elizabeth Francis, Rebecca Gamble-Milner, Danielle Gash, Kitty Graham, Rhiannon Howe, Matthew Ilsley, Tanzina Islam, Anna Johnson, Eleftheria Kyriacou, Maria Marais, Genevieve Pascal, Paula Preyzner, Jamie Prowse, Aimee Ramgolam, Anya Sharman, Katy Sheen, Lauren Southwell, Ashley Steeper, Neelan Umaskanth, Sylvia Warren, Chris Wortley Assistant Editors Phoebe Ashley-Norman, Anna Broszkiewicz, Alice Clarke, Kat Cookson, Charlotte Day, Matthew Evans, Sam Griffiths, Sarah Ivins, Claire Lenahan, Jessica Pope, Muhammad Rahman, Victoria Reid, Helen Reiderman, Kate Wilcock, Hannah Wood Asia Senior Executive Editor Helena Hui Wang (Beijing) Publisher/Editorial Director Richard Horton Edition ROW Volume 25 · Issue 6 · June 2024 Editorial 683 Putting patient safety first: a global imperative Comment 684 Finding the health-care expenditure that drives variation in cancer survival M J Rutherford 685 GAIA/CLL13 provides further insight on venetoclax use in chronic lymphocytic leukaemia K A Rogers 687 Global cooperation and early access—clinical outcomes matter A Tibau, A S Kesselheim 688 Combining the prognostic role of age with molecular advances in the understanding of endometrial cancer R N Senguttuvan, J G Cohen 690 Addressing oncology’s contribution to climate change C D Berg 691 Reducing the environmental impact of immunotherapy treatment S E W Briggs 693 Directed acyclic graphs to foster transparency and scientific dialogue C S Rueegg Correspondence e226 Effect of multitarget faecal immunochemical testing on colorectal cancer screening strategies Z Lu and others e227 GDPR and data sharing: the Pediatric Cancer Data Commons experience K D Wyatt and others e228 Stereotactic ablative radiotherapy for primary kidney cancer P Bhargava and others; N Brown and others; S Siva and others e231 International variation in chemotherapy use in cancers W Han and others; M E Barclay and others e233 PD-L1 as a predictive factor for non-small-cell lung cancer prognosis L Chen and others Corrections e234 Correction to Lancet Oncol 2023; 24: 1002–17 e234 Correction to Lancet Oncol 2024; 25: e126–35 e234 Correction to Lancet Oncol 2024; 25: e139–51 News 695 IAEA facilitates sharing oncology expertise in Asia– Pacific region E Gourd 696 Initiatives to target cancer care and research in Africa P Adepoju 697 Inadequate government funding for UK hospices affects palliative care E Gourd 698 Biden administration delays long-awaited ban on menthol cigarettes B Furlow 699 ESTRO 2024 D Collingridge 700 Protests in South Africa over unused cancertreatment fund P Adepoju 701 Cancer on the agenda during IAEA Director General’s visit to Chile M Das e235 Medical debt of people with cancer in the USA T Burki Perspectives 703 Current regulatory status in China of drugs withdrawn from the US FDA accelerated pathway: implications for regulation globally X Luo and others (Continues on next page) Cover For the inspiration see page 703, 760, and 770 Audra Geras Biomedical Art/ Geras Healthcare Productions
International Advisory Board Claudia Allemani Peter Borchmann Rebecca Dent Peter Dubsky Gillian Duchesne Massimo Falconi Gabriella Ferrandina Lisa Force Ziv Gil Parry Guilford Abdelali Haoudi Hedvig Hricak Karen Kelly Eiji Kikuchi Matthias Löhr Kellie Mathis Madeline Pe John Quackenbush Isabelle Ray-Coquard Diana Sarfati Bhawna Sirohi Elizabeth Smyth Enrique Soto Pérez de Celis Stephen Stefani Verna Vanderpuye Jennifer Wargo Patrick Wen Binghe Xu Han Kwang Yang Camilla Zimmermann (Continued from previous page) If you would like to respond to an article published in The Lancet Oncology, please submit your correspondence online at: www.editorialmanager.com/ thelancetoncology For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Articles 707 Trastuzumab deruxtecan in patients with solid tumours harbouring specific activating HER2 mutations (DESTINY-PanTumor01): an international, phase 2 study B T Li and others 720 Pembrolizumab monotherapy for high-risk nonmuscle-invasive bladder cancer without carcinoma in situ and unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): a single-arm, multicentre, phase 2 trial A Necchi and others 731 Long-term survival for lymphoid neoplasms and national health expenditure (EUROCARE-6): a retrospective, population-based study M Sant and others 744 First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotherapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year followup from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial M Fürstenau and others 760 Overall survival benefits of cancer drugs initially approved by the US Food and Drug Administration on the basis of immature survival data: a retrospective analysis H Naci and others 770 Effect of Project Orbis participation by the Swiss regulator on submission gaps, review times, and drug approval decisions between 2020 and 2022: a comparative analysis M Zosso-Pavic and others 779 Prognostic impact and causality of age on oncological outcomes in women with endometrial cancer: a multimethod analysis of the randomised PORTEC-1, PORTEC-2, and PORTEC-3 trials F C Wakkerman and others 790 Quantification of the environmental impact of radiotherapy and associated secondary human health effects: a multi-institutional retrospective analysis and simulation K E Lichter and others 802 Projected environmental and public health benefits of extended-interval dosing: an analysis of pembrolizumab use in a US national health system A K Bryant and others 811 The burden of cardiovascular disease and risk for subsequent major adverse cardiovascular events in survivors of childhood cancer: a prospective, longitudinal analysis from the St Jude Lifetime Cohort Study R A Hammoud and others Series e236 Theranostics 1 Recent advances and impending challenges for the radiopharmaceutical sciences in oncology S E Lapi and others e250 Theranostics 2 Trends in nuclear medicine and the radiopharmaceutical sciences in oncology: workforce challenges and training in the age of theranostics A M Scott and others e260 Theranostics 3 Production and regulatory issues for theranostics F Giammarile and others e270 Theranostics 4 Addressing challenges in low-income and middleincome countries through novel radiotherapy research opportunities M Abdel-Wahab and others Clinical Picture e281 Cryptic metastatic calcification after radical nephrectomy in a patient with renal cell carcinoma S Huang Volume 25 · Issue 6 · June 2024
ETR/EGS/ATO/OSP/SUN/ONCO/APMO/MP/2023/12/00033 ondansetron ondansetron ondansetron Atossa_logo 3D Atossa_logo_ at Atossa_logo_wide_3D Atossa_logo_wide_ at
The best science for better lives Global Burden of Disease Alerts Register today to receive the latest GBD Articles published by the Lancet family of journals, in partnership with the IHME | Institute for Health Metrics and Evaluation. www.thelancet.com/gbd-alerts
Editorial www.thelancet.com/oncology Vol 25 June 2024 683 For the WHO Patient Safety Rights Charter see https://www. who.int/news/item/18-042024-who-launches-first-everpatient-safety-rights-charter For the European Cancer Organisation 2024 manifesto see https://www. europeancancer.org/manifesto For more on the cancer pulse tool see https://www. europeancancer.org/pulse For the US FDA announcement on laboratory-developed tests see https://www.fda.gov/newsevents/press-announcements/ fda-takes-action-aimed-helpingensure-safety-and-effectivenesslaboratory-developed-tests For more on drug shortages in England see https://www. theguardian.com/society/ article/2024/may/09/medicineshortages-in-england-beyondcritical-pharmacists-warn For more on drug shortages in the USA see https://www.ashp. org/drug-shortages/shortageresources/drug-shortagesstatistics For more on oncology doctors demanding action from US Congress see https://society. asco.org/about-asco/presscenter/news-releases/us-cancerdoctors-demand-actioncongress-address-drug-shortages For the WHO–IFC partnership see https://www.who.int/news/ item/25-04-2024-who-and-ifcpartnership-for-localmanufacturing-of-healthproducts For Common Sense Oncology see https:// commonsenseoncology.org/ Wera Rodsawang/Getty Images Putting patient safety first: a global imperative On April 18, 2024, WHO launched the first ever Patient Safety Rights Charter to delineate patient rights regarding health and safety and to support the formulation of policies and guidelines for patient-centred healthcare systems. The Charter includes ten rights that are fundamental to reducing inadvertent harm to patients, including the right to timely, effective, and appropriate care and the right to safe health-care processes and practices. In ever evolving cancer care, among the challenges of changing government policies, regulatory delays, and staff and drug shortages, a steadfast commitment to patient safety and wellbeing is paramount. In line with these goals, the European Cancer Organisation (Brussels, Belgium) continues to advocate for improvements in various aspects of cancer care in their 2024 Time to Accelerate manifesto. To date, the organisation has had events in nine European countries to promote this agenda. Their country-specific cancer pulse tool is particularly useful for tracking inequalities in cancer burden; prevention efforts; research expenditure; diagnosis; and treatment access by gender, socioeconomic status, and other social determinants. Awareness of these gaps is crucial to address specific policy changes to remedy areas of need and to ensure the ubiquitous provision of quality care. Separately, on April 29, 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) announced plans to increase the regulatory vigilance of laboratory-developed tests. Laboratory-developed tests are increasingly used for a wide range of health-related assessments worldwide, including screening for risk of cancer and selecting cancer treatment, but are not subject to the same approvals as drugs, medical devices, and other diagnostic tests. As diagnostic and digital technologies advance rapidly, increased scrutiny is needed to ensure their safety. However, the right balance between regulatory rigour and fostering innovation is also essential to avoid delays in medical progress. Ultimately, timely access to diagnostics and treatment are crucial for patient outcomes. Community pharmacies in England have substantial drug shortages, which pose immediate health risks for patients. In the USA, the shortage of essential chemotherapeutics, painmanagement medications, and other fundamental drugs is the highest it has been in 23 years. On April 17, 2024, oncology doctors across the USA, led by the American Society for Clinical Oncology (Alexandria, VA, USA), demanded fast action from the US Congress, reminding them of the severe consequences of drug shortages on cancer care and the difficult choices oncologists need to make. Urgent measures are needed to address the causes of this shortage, whether from few financial incentives for pharmaceutical companies, issues with raw materials and manufacturing, international supply-chain problems, international market dynamics, or other unknown factors. Heavy reliance on a global market leaves health-care systems vulnerable to disruptions caused by events such as natural disasters, geopolitical events, or pandemics. The COVID-19 pandemic emphasised the importance of local manufacturing capabilities. On April 25, 2024, WHO and the International Finance Corporation (Washington, DC, USA) announced a partnership to bolster local manufacturing of health products in low-income and middle-income countries to ensure preparedness for future pandemics and the ability to respond rapidly to surges in demand. Perhaps a similar plan is needed to address some of the challenges in cancer care. All stakeholders—pharmaceutical companies, regulatory agencies, health-care providers, and government agencies—should unite and incentivise solutions that bolster the manufacturing capacities of essential cancer medicines and ensure reliable, continuous drug accessibility and availability for every patient. Common Sense Oncology is a grassroots movement with a mission to centre patients in the design of clinical trials, the rationale underlying drug approvals, and the objective of the patient–physician conversation. Their first annual meeting was held on May 1–3, 2024, in Montreal, Canada, where they discussed the development of four key strategic approaches and a range of tactics to advocate for and assist in ensuring that health systems worldwide provide the best patient-centred care at an affordable price. Adherence to the fundamental rights of patients to safe, timely, and high-quality health care is not a matter of choice or debate. The pursuit of patient safety transcends borders and disciplines, requiring collective commitment to build health-care systems that leave no patient behind. Patients with cancer cannot wait—we must act now. ■ The Lancet Oncology
Comment 684 www.thelancet.com/oncology Vol 25 June 2024 Published Online May 1, 2024 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(24)00187-6 See Articles page 731 Finding the health-care expenditure that drives variation in cancer survival EUROCARE1,2 and other international comparison studies of cancer survival3,4 provide essential evidence for reporting inequalities and monitoring populationlevel improvements. Research in this area continues to refute the long-standing criticisms5 of the comparability of international survival data. Cancer survival is a key metric that reflects improvements in treatment and care for patients diagnosed with cancer (ie, trends in survival can closely map to the timing of treatment advances). Researchers should always critically reflect on whether data are sufficiently comparable, interpret survival trends in the context of changes in incidence or mortality rates,6 and ensure analyses are stratified by key prognostic variables to isolate drivers of the differences. Initiatives to improve the recording and harmonisation of stage at diagnosis in cancer registration7 are crucial for this endeavour. In The Lancet Oncology, Milena Sant and colleagues8 focus on the long-term survival of patients with lymphoid neoplasms. They calculate age-standardised relative survival for 12 lymphoid malignancy subtypes in 27 countries across Europe (some with full national cancer registration coverage and others with subnational coverage), and go on to correlate the 10-year survival estimates with four broad groupings of total national health-care expenditure. Typically, countries in higher total national health expenditure brackets have better cancer survival rates, and this observation appears consistent across subtypes of cancer in their analysis. There is still considerable variation in survival within total national health expenditure brackets, and indeed there are countries that do not follow the overall trend. The study strengths are the extent of coverage from population-based registries across Europe and the carefully defined protocol for harmonising the data to improve comparability of the survival estimates. There are also a number of limitations. Firstly, obtaining up-to-date data is challenging and the data in the present study relate to patients diagnosed before the end of 2013. Data governance obstacles, data curation and consistency checks, alongside lags required for cancer registration processes, mean that data for international comparison studies can be quite outdated when publishing findings. Streamlining the process for future iterations is imperative. We need up-to-date data to assess differences that are relevant for individuals diagnosed today. A further limitation is the use of total national health expenditure in an ecological analysis as the measure to correlate with survival. Total national health expenditure is a very broad overall metric that does not directly relate to specific interventions to improve outcomes in countries with low cancer survival for specific lymphoid neoplasms. The costs and pathways to improve outcomes can be very different in each case. There remain unanswered questions: what measures of healthcare costs and utilisation would be most compelling to explain the differences in cancer outcomes across Europe? Where should the hypothesised extra money be spent to improve outcomes? And what should the evidence base be for this? We need to be more specific to get actionable insights that can be directly integrated into local cancer policies. The idea of just increasing health-care expenditure is too broad to be useful; we need to further understand what it takes to deliver a health system with the very best cancer outcomes, and allow all systems to mirror that within the constraints of their own local population and governance. Understanding the determinants of survival differences is essential. Some determinants can be unmasked by looking at stage profiles and stage-specific survival estimates. This approach would be complex across the range of neoplasms considered in the present study but would offer greater insight. We need to be able to answer questions such as whether there are differences across countries related to the incomplete adoption of the latest treatment advances for all eligible patients (eg, underuse in older people or those with pre-existing health conditions). Alternatively, it might be that the differences are driven by later-than-optimal diagnoses, removing some treatment options. Further stratifying by stage helps to unpick these differences, but of course comparability, completeness, and the choice of common staging system complicate the matter. Moreover, differences in registration and coding practice over time and place might hamper international or Serhii Nemyrivskyi/Getty Images
Comment www.thelancet.com/oncology Vol 25 June 2024 685 longitudinal studies of lymphoid neoplasms.9 Another key feature in survival studies is consistently defining the point of diagnosis, particularly for sites with known potential delays in diagnosis.10 Could it be that having quicker pathways to a firm diagnosis for lymphoid neoplasms in particular countries might lead to some inflation of survival estimates? Overall, this is a well conducted study and I congratulate Sant and colleagues on their endeavour to collate and report these findings. However, we must push the boundaries on the data collected and take advantage of further linkages to existing individuallevel health-care data. This strategy will allow the collection of further information (at all times trying to ensure consistency and comparability) to appropriately investigate the drivers of variation in international cancer survival outcomes, rather than simply correlating high-level survival measures with general health-care costs. I declare no competing interests. Mark J Rutherford mark.rutherford@le.ac.uk Department of Population Health Sciences, George Davies Centre, University of Leicester, Leicester LE1 7RH, UK 1 Berrino F, Gatta G, Sant M, Capocaccia R. The EUROCARE study of survival of cancer patients in Europe: aims, current status, strengths and weaknesses. Eur J Cancer 2001; 37: 673–77. 2 Istituto Superiore di Sanità. EUROCARE—survival and prevalence of cancer patients in Europe. Jan 13, 2023. https://www.iss.it/en/eurocare-6 (accessed April 9, 2024). 3 Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 2018; 391: 1023–75. 4 Arnold M, Rutherford MJ, Bardot A, et al. Progress in cancer survival, mortality, and incidence in seven high-income countries 1995–2014 (ICBP SURVMARK-2): a population-based study. Lancet Oncol 2019; 20: 1493–505. 5 Autier P, Boniol M. Caution needed for country-specific cancer survival. Lancet 2011; 377: 99–101. 6 Dickman PW, Adami H-O. Interpreting trends in cancer patient survival. J Intern Med 2006; 260: 103–17. 7 Piñeros M, Parkin DM, Ward K, et al. Essential TNM: a registry tool to reduce gaps in cancer staging information. Lancet Oncol 2019; 20: e103–11. 8 Sant M, Vener C, Lillini R, et al. Long-term survival for lymphoid neoplasms and national health expenditure (EUROCARE-6): a retrospective, population-based study. Lancet Oncol 2024; published online May 1. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00141-4. 9 Adzersen K-H, Friedrich S, Becker N. Are epidemiological data on lymphoma incidence comparable? Results from an application of the coding recommendations of WHO, InterLymph, ENCR and SEER to a cancer registry dataset. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 167–75. 10 Howell DA, Hart RI, Smith AG, Macleod U, Patmore R, Roman E. Diseaserelated factors affecting timely lymphoma diagnosis: a qualitative study exploring patient experiences. Br J Gen Pract 2019; 69: e134–45. GAIA/CLL13 provides further insight on venetoclax use in chronic lymphocytic leukaemia Randomised phase 3 trials remain the most important method for comparing treatment regimens and setting new standards of care. The GAIA/CLL13 study is a phase 3 trial that answers several important questions about how to treat patients with chronic lymphocytic leukaemia.1,2 In The Lancet Oncology, Moritz Fürstenau and colleagues now report updated 4-year follow up data in an exploratory analysis.1 In the study, treatment-naive, fit patients with chronic lymphocytic leukaemia were randomly assigned to one of four treatment groups. The control group was given chemoimmunotherapy (either bendamustine plus rituximab or fludarabine plus cyclophosphamide plus rituximab, depending on age) and the experimental groups were given venetoclax– rituximab, venetoclax–obinutuzumab, or venetoclax– obinutuzumab–ibrutinib. The study had the coprimary endpoints of undetectable measurable residual disease (MRD; <1 x 10–⁴ per normal leukocytes) in peripheral blood at month 15 and investigator-assessed progression-free survival. The initial report of this study showed improved progression-free survival with venetoclax–obinutuzumab and venetoclax–obinutuzumab–ibrutinib compared with chemoimmunotherapy and established venetoclax– obinutuzumab as a preferred regimen for fit patients, since previous studies had been in patients with comorbidities.2,3 With additional follow-up (median of 50·7 months [IQR 44·6–57·9]), progressionfree survival was still significantly improved for venetoclax–obinutuzumab (hazard ratio [HR] 0·47 [97·5% CI 0·32–0·69], p<0·0001) and venetoclax– obinutuzumab–ibrutinib (0·30 [0·19–0·47], p<0·0001) versus chemoimmunotherapy, and not for venetoclax– rituximab versus chemoimmunotherapy (p=0·10).1 The continued clear progression-free survival benefit of venetoclax-obinutuzumab over chemoimmunotherapy (estimated 4-year progression-free survival of 81·8% See Articles page 744 Steve Gschmeissner/Science Photo Library
Comment 686 www.thelancet.com/oncology Vol 25 June 2024 [97·5% CI 75·8–87·8] vs 62·0% [54·4–69·7]) continues to support ending the use of chemoimmunotherapy in chronic lymphocytic leukaemia.1 What is reported for the first time in the updated analysis is a longer progression-free survival with venetoclax– obinutuzumab than with venetoclax–rituximab (HR 0·57 [97·5% CI 0·38–0·84]; p=0·011).1 Coupled with the finding that venetoclax–rituximab has no progression-free survival improvement compared with chemoimmunotherapy, this new evidence calls into question the use of venetoclax– rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia. The MURANO trial4 established venetoclax–rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia by demonstrating improved progression-free survival compared with bendamustine plus rituximab. There are key differences between MURANO and GAIA/CLL13 beyond just previous treatment. MURANO specified 2 years of venetoclax rather than 1 year, as in GAIA/CLL13, and included a substantial number of patients with TP53 disruption, a population excluded from GAIA/CLL13. Nevertheless, the superior results seen in a randomised first-line trial are compelling enough to suggest that obinutuzumab should be the preferred combination antibody with venetoclax across all lines of therapy. This argument is particularly strong in view of the fact that the superiority of obinutuzumab was previously demonstrated in the CLL11 trial,5 which compared chlorambucil–rituximab with chlorambucil– obinutuzumab. The results for the venetoclax–obinutuzumab– ibrutinib triple therapy group raises some important questions. Although triple therapy remains distinctly more effective than chemoimmunotherapy, progression-free survival was still not significantly longer than with venetoclax-obinutuzumab, and so begs the question of what ibrutinib adds to the treatment apart from increased toxicity. The safety profile of venetoclax– obinutuzumab was more favourable and had a lower discontinuation rate than venetoclax–obinutuzumab– ibrutinib (14 [6%] of 229 vs 31 [13%] of 231).1 However, there might be a benefit for some patients because those with IGHV unmutated chronic lymphocytic leukaemia had a significantly longer progression-free survival with triple therapy than with venetoclax– obinutuzumab (HR 0·58 [95% CI 0·36–0·94]) and this difference might continue to widen over time.1 These results raise questions as to how the MRD-guided triple therapy approach used in GAIA/CLL13 compares with fixed-duration triple therapy and to venetoclax– ibrutinib, which is well studied and a standard of care regimen in Europe.6–8 Review of outcomes across trials can provide some information regarding the relative benefits of these treatments, but phase 3 trials studying these will be needed to determine the best approach. One aspect that this study does not inform is the treatment of patients with TP53-disrupted chronic lymphocytic leukaemia. Patients with TP53 mutations or del(17p) by fluorescence in-situ hybridisation were rightfully excluded due to the use of chemoimmunotherapy in one of the treatment groups. Trials that include these patients are better positioned to determine how we treat this group who still experience worse disease outcomes even with current targeted therapies. There are a few other lessons learned from this 4-year analysis. One is that MRD continues to hold up as a surrogate endpoint for progression-free survival. In all four treatment groups, patients with detectable MRD at 15 months had a shorter progression-free survival than did those with undetectable MRD. Additionally, overall survival did not differ significantly between the treatment groups.1 Along with durable responses seen with subsequent treatment with a BTK inhibitor or venetoclax, the findings of this follow-up analysis support the expectation of favourable long-term disease outcomes. A lot has been established by the GAIA/CLL13 trial, both with the initial reporting and the additional followup. This highlights the continued importance of welldesigned phase 3 studies to set the standard of care for treatment of chronic lymphocytic leukaemia. I receive research funding from Genentech, AbbVie, Novartis, Janssen, and LOXO@Lilly and consult for Genentech, AbbVie, Pharmacyclics, Janssen, AstraZeneca, BeiGene, LOXO@Lilly, and Alpine Immune Sciences. I am a scholar in clinical research of the Leukemia & Lymphoma Society. Kerry A Rogers kerry.rogers@osumc.edu Division of Hematology, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA 1 Fürstenau M, Kater AP, Robrecht S, et al. First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotehrapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024; 25: 744–59. 2 Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-line venetoclax combinations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023; 388: 1739–54. 3 Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225–36.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==